|
Global Lithuanian Net: san-taka station: |
|
Senėjimo veiksnių atžymos
Senėjimas apibūdinamas kaip pastovus fiziologinio integralumo mažėjimas vedantis prie funkcionavimo sutrikimų ir
organizmo pažeidžiamumo padidėjant mirties rizikai. Jo tyrinėjimai paspartėjo paskutiniaisiais metais (kaip kad buvo su vėžiu prieš pora dešimtmečių),
ypač atradus, kad jo spartą, bent tam tikrose ribose, galima valdyti genetiniais būdais bei evoliucijos išsaugotais
biocheminiais procesais. Čia schematiškai apžvelgsime 9-is ląstelių ir molekulinius požymius, perteikiančius bendrus įvairių
organizmų (akcentuojant žinduolius) senėjimo aspektus: genomo nestabilumas, telomerų
dilimas, epigenetiniai pokyčiai, proteostazės1) praradimas, išsiderinęs maistinių medžiagų jutimas,
mitochondrijų disfunkcija, ląstelių senėjimas, kamieninių ląstelių išsekimas ir pakitęs tarpląstelinis ryšys.
Iš pirmo žvilgsnio, vėžys ir senėjimas yra priešingų procesų pasekmė: vėžys yra nenormalaus ląstelių tinkamumo padidėjimo pasekmė, o senėjimas yra tinkamumo sumažėjimo pasekmė. Tačiau giliau panagrinėjus jie turi daug bendrų ištakų, tad juos galima laikyti dviem to paties proceso (ląstelių pažeidimų kaupimosi) apraiškomis. Tuo labiau, kad kai kurios su senėjimu siejamos patologijos (aterosklerozė ar uždegimai) sukelia nevaldomą ląstelių augimą ar hiperaktyvumą. Genetinis nestabilumas besikaupiant genomo pažeidimams. Padidėjusių DNR pažeidimų kaupimasis skatina ir kai kurias ligas, pvz., Vernerio ir Blumo sindromus, nors jų svarba senėjimui galutinai nėra nustatyta, nes liečia tik kai kuriuos senėjimo aspektus. Genetiniai pažeidimai yra labai įvairūs, o kad kompensuotų juos, organizmas turi sudėtingą DNR taisymų sistemą. Genomo stabilumas taip pat įtraukia ir specifinius mechanizmus, palaikančius telomerų ilgį bei mitochondrijų DNR (mtDNR) vientisumą. Be betarpiškų DNR pažeidimų, defektai ląstelių branduolyje (laminopatijos2) ) irgi gali sukelti genetinį nestabilumą ir ankstyvą senėjimą. Ypač pavojingi pažeidimai kamieninėse ląstelėse sutrikdant jų vaidmenį atnaujinant audinius. Vis tik tyrimai su pelėmis rodo, kad BubR13) padidėjęs kiekis saugo prieš aneuploidiją4) ir vėžį bei prailgina sveiko gyvenimo trukmę. mtDNR laikyta pagrindinių su senėjimu susijusių mutacijų vieta dėl mitochondrijų oksidacinės mikroaplinkos, apsauginių histonų trūkumo ir riboto mtDNR atkūrimo mechanizmų efektyvumo lyginat su ląstelės branduolio DNR. Tačiau tai kėlė ginčus dėl vadinamojo heteroplazmijos reiškinio (įvairių genomų sugyvenimo vienoje ląstelėje). Tačiau analizės parodė, kad, net esant žemam mtDNR mutacijų lygiui, atskirose senėjančiose ląstelėse mutavęs genas gali imti dominuoti. Ir vis tik, skirtingai nei tikėtasi, daugumą mtDNR mutacijų sukėlė replikacijos ankstyvuoju gyvenimo laikotarpiu, o ne oksiduojanti aplinka ką patvirtino ŽIV infekuotų ankstyvai senstančių pacientų tyrimai, o vėliau bandymuose su pelėmis, kurių mtDNR turėjo polimerazės5) g trūkumą, kuris sukeldavo ankstyvą senėjimą ir sutrumpina gyvenimą. Genų, koduojančių proteinus branduolio laminoje6), mutacijos irgi skatina senėjimo sindromus, tokius kaip Hutchinson-Gilfordo ir Néstor-Guillermo progerijų7) sindromai. Telomerų nudilimas. Telomerai ypač jautrūs senėjimui. Replikuuojantys DNR polimerazai nepajėgia pilnai replikuoti DNR galus, kas yra telomerazės funkcija. Tačiau dauguma žinduolių somatinių ląstelių nepateikia pakankamai telomerazės, o tai sukelia chromosomų sekų, saugančių telomerus, besikaupiančius praradimus, kas sukelia replikatyvų senėjimą arba Hayflicko ribą. Tačiau telomerai ir dar vieną ypatybę net esant telomerazei, telomerai pažeidimai yra nepastebimi. Telomerazės trūkumą žmonėms sukelia su ankstyvu tokių ligų kaip plaučių fibrozė, įgimta diskeratozė ir aplastinė anemija, kurias lydi įvairių audinių regeneratyvių sugebėjimų praradimas, vystymasis. Kai kuriais įgimtos diskeratozės ir aplastinės anemijos atvejais aptinkamos šelterino mutacijos, kurios irgi būdingos audinių regeneracinio sugebėjimo sumažėjimui ir ankstyvam senėjimui. Žmonėms nustatytas stiprus ryšys tarp trumpų telomerų ir mirties rizikos, ypač jauname amžiuje. Neseni tyrimai su pelėmis rodo, kad senėjimą atšaukti galima padidinus telomerazės kiekį. Įvairūs epigenetiniai pokyčiai per visą gyvenimą vyksta visose ląstelėse ir audiniuose. Tai DNR metilacijos8) šablonai, post-transliacinės histonų modifikacijos, chromatino permodeliavimas... Sąryšis tarp DNR metilacijos ir senėjimo yra sudėtingas. Nors nustatyta, kad SIRT1 geno padidintas kiekis žinduoliams pagerina sveikatos būklę senstant, nors ir neprailgina gyvenimo trukmės. Proteostazės praradimas. Senėjimas ir kai kurios su juo susijusios ligos susiję su baltymų homeostazės arba proteostazės sutrikimais. Proteostazė įjungia baltymų, visų pirma, šiluminio šoko šeimos, stabilizacijos mechanizmus. Šios ir susijusios sistemos atstato sutrikusią polipeptidų struktūrą arba visiškai juos sunaikina, taip neleisdamos kauptis pažeistiems komponentams ir užtikrindamos nuolatinį ląstelės baltymų atsinaujinimą. Tačiau proteostazė keičiasi metams bėgant, o pažeistų baltymų chroniškas sukūrimas skatina kai kurių patologijų, kaip Alzheimerio, Parkinsono ligų ar kataraktos išsivystymą. Išsiderinęs maistinių medžiagų jutimas. Žinduolių somatotropinė ašis apima augimo hormoną (GH), gaminamą hipofizio priekinės dalies, ir jo antrinį į insuliną panašų augimo mediatorių (IGF-1), daugelio ląstelių, o ypač hepatocitų, gaminamų kaip atsaką į GH. Vidinis signalinis IGF-1 kelias ląstelėje toks pat kaip insulino, informuojančio ląsteles apie gliukozę. Tasai kelias kontroliuoja senėjimą. Genetiniai pokyčiai, silpninantys GH, IGF-1, insulino receptoriaus ir kitų funkcijas susiję su žmonių ilgaamžiškumu. GH ir IGF-1 lygiai mažėja natūraliai senstant, tačiau, kaip bebūtų paradoksalu, gerokai sumažintas jų lygis prailgina gyvenimą (nes lėtesnis ląstelių augimas, kuris sumažina pokyčių kiekį). Tačiau dar yra ir kitų maistines medžiagas juntančių sistemų, kurios irgi dalyvauja senėjimo procesuose. Mitochodrinė laisvų radikalų senėjimo teorija laiko, kad senėjant progresuojanti mitochondrijų disfunkcija
padidina reaktyvių deguonies formų (ROS) gamybą, kas pablogina mitochondrijų būklę ir padidina bendrą ląstelių
pažeidimų kiekį. Tačiau įvyko netikėtas atradimas, kad padidėjęs ROS kiekis gali prailginti mielių ir C. elegans
gyvavimo trukmę. O ir pelėms mitochondrijų ROS padidėjimas negreitina senėjimo tad požiūrį į ROS vaidmenį reikia keisti.
Ląstelių senėjimas nėra bendras visiems audiniams. Senstančių auglių ląstelių atveju turima įtikinamų įrodymųm kad jos yra atidžioje imuninėje priežiūroje ir efektyviai pašalinamos fagocitozės. Senstančių ląstelių kaupimasis gali reikšti imuninės sistemos silpnėjimą. Kadangi senstančių ląstelių kiekis auga su amžiumi, kad tai skatina senėjimą. Tačiau, matyt, taip organizmas saugosi neleisdamas daugintis pažeistoms ląstelėms. Tačiau tai tampa pavojinga, kai audiniai praranda gebėjimą regeneruotis. Kamieninių ląstelių išsekimas. Regeneratyvaus audinių potencialo sumažėjimas ypač būdingas senėjimui. Pvz., su amžiumi silpnėja hepatopoezė9), kas sukelia adaptyvių imuninių ląstelių gamybos sumažėjimą (imuno-senėjimą) bei anemijos ir mieloidinių piktybinių navikų atvejų padažnėjimą. Panašus funkcinis kamieninių ląstelių susidėvėjimas buvo nustatytas iš esmės visuose suaugusiųjų kamieninių ląstelių skyriuose, įskaitant pelės priekines, kaulus ar raumenų skaidulas. Tyrimai su senyvomis pelėmis atskleidė bendrą kraujodaros kamieninių ląstelių (HSC) ląstelių ciklo aktyvumo sumažėjimą, o senų HSC ląstelių dalijimasis vyksta mažiau nei jaunų HSC. Telomerų sutrumpėjimas taip pat yra svarbi kamieninių ląstelių mažėjimo priežastis, dėl kurios sensta daugelis audinių. Buvo tiriamos ir farmakologinės intervencijos, siekiant pagerinti kamieninių ląstelių funkciją. Visų pirma, mTORC1 slopinimas rapamicinu, kuris gali atitolinti senėjimą, pagerindamas proteostazę ir paveikdamas maistinių medžiagų jutimą bei pagerinti kamieninių ląstelių funkciją epidermyje, hematopoetinėje sistemoje ir žarnyne. Verta paminėti ir tai, kad galima atjauninti žmogaus senstančias ląsteles farmakologiškai slopinant GTPase CDC42, kurios aktyvumas padidėja senstant HSC. Pakitęs tarpląstelinis ryšys. Neurohormoninis signalizavimas (pvz., renino-angiotenzino, adrenerginės, insulino-IGF1) senstant yra nereguliuojamas, nes didėja uždegiminės reakcijos, mažėja imuninė priežiūra prieš patogenus ir priešvėžines ląsteles, keičiasi peri- ir ekstra-ląstelinės aplinkos sudėtis, turinti įtakos visų audinių mechaninėms ir funkcinėms savybėms. Ryškus su senėjimu susijęs tarpląstelinio ryšio pokytis yra uždegimas, kurį sukelti gali daugybė priežasčių: priešuždegiminių audinių pažeidimo kaupimasis, vis labiau disfunkcinės imuninės sistemos nesugebėjimas veiksmingai išvalyti patogenų ir disfunkcinių šeimininkų ląstelių, senstančių ląstelių polinkis išskirti priešuždegiminius citokinus, sustiprintas NF-kB transkripcijos faktoriaus aktyvavimas arba sutrikusio autofagijos atsako atsiradimas ir pan. Uždegimas taip pat yra susijęs su nutukimo ir 2 tipo patogenezėje. Yra keletas galimybių atkurti sutrikusį tarpląstelinį ryšį, susijusį su senėjimo procesais, įskaitant genetines, mitybos ar farmakologines intervencijas, kurios gali pagerinti ląstelių ir ląstelių ryšio savybes, kurios prarandamos senstant. Šiuo atžvilgiu ypač domina dietos ribojimo metodai, skirti pailginti sveiką gyvenimo trukmę ir atjauninimo strategijos, pagrįstos krauju plintančiais sisteminiais veiksniais, nustatytais parabiozės eksperimentuose. Be to, ilgalaikis priešuždegiminių medžiagų, tokių kaip aspirinas, vartojimas gali padidinti pelių ilgaamžiškumą ir užtikrinti sveiką žmonių senėjimą. Atsižvelgiant į tai, kad žarnyno mikrobiomas formuoja šeimininko imuninės sistemos funkciją ir daro sisteminį metabolinį poveikį, atrodo, kad įmanoma pailginti gyvenimo trukmę, manipuliuojant sudėtingos ir dinamiškos žmogaus kūno žarnyno bakterinės ekosistemos sudėtimi ir funkcionalumu. 1) Proteostazė (proteostasis) veiksnaus proteomo (ląstelės gaminamų baltymų visumos) dinaminis
reguliavimas. Ji apima konkuruojančius ir integruotus biologinius kelius ląstelėse, kurie valdo baltymų, esančių ląstelėje ir
už jos ribų, biogenezę, priežiūrą, transportavimą ir naikinimą. Ląstelių proteostazė yra labai svarbi užtikrinant tvarkingą
vystymąsi, sveiką senėjimą, atsparumą aplinkos poveikiui bei mažinant patogenų, tokių kaip virusai, sukeliamus homeostatinius sutrikimus. 2) Laminopatijos (Laminopathies) - retų genetinių sutrikimų, kuriuos sukelia genų, koduojančių ląstelės branduolio baltymus, mutacijos. Pirmieji pranešimai apie juos pasirodė 20 a. pabaigoje. Jos turi daug įvairių klinikinių simptomų, įskaitant skeleto ir (arba) širdies raumenų distrofiją, lipodistrofiją ir diabetą, displaziją, dermopatiją arba neuropatiją, leukodistrofiją ir progeriją (priešlaikį senėjimą). Dauguma šių simptomų atsiranda netrukus po gimimo, dažniausiai vaikystėje ar paauglystėje, tačiau kai kurios laminopatijos gali sukelti ankstyvą mirtį, o laminato B1 (LMNB1 geno) mutacijos gali būti mirtinos prieš gimimą arba jo metu. 3) BubR1 - enzimas, generuojamas BUB1B geno ir dalyvaujantis chromosomų segregacijoje bei dalijimosi verpstės kontrolinio taško funkcijoje, kurios sutrikimai dažnai stebimi daugelyje vėžio formų. 4) Aneuploidija - nenormalaus chromosomų kiekio buvimas ląstelėje (pvz., kaip žmogaus ląstelė turi ne 48-as,
o 45 ar 47 chromosomas). Aneuploidija sutinkame 1 atveju iš 160 gimimų. Ji atsiranda chromosomų įvykus segregacijos
sutrikimui mitozės arba mejozės metu ir yra bendra kai kurių genetinių susirgimų priežastimi. Kai kurios vėžio ląstelės irgi
turi nenormalų chromosomų kiekį. Ypač pavojinga lytinių ląstelių aneuploidija.
5) Polimerazė - fermentas, sintetinantis nukleorūgščių polimerus. DNR polimerazė ir RNR polimerazė yra naudojamos atitinkamai DNR ir RNR molekulių surinkimui replikacijai, kuri vyksta kopijuojant matricinę DNR ar RNR. Fermentai, atsakingi už kitų polimerų surinkimą, nėra priskiriami polimerazams (pvz., surenkantį amino rūgštis į baltymus vadina ribosoma). 6) Branduolio lamina - branduolio apvalkalo pamušalas baltyminė struktūra po branduolio apvalkalu (t. y., po vidine membrana), sudaryta iš tarpinių gijų iš baltymų laminų. Tai palyginti stora, 30-100 nm storio, struktūra. Apvalkalo pamušalas suteikia branduoliui formą bei mechaninį stabilumą. Tarpinės gijos, esančios branduolio laminoje, tiesiogiai kabinasi prie chromatino ir padeda susieti vidinę membraną ir DNR. Tarpinės gijos susidaro ir suyra fosforilinimo ir defosforilinimo būdu. Tai ypač svarbu mitozės metu, kai jos suyra. 7) Progerija arba Hačinsono-Gilfordo sindromas - ankstyvas senėjimas (8 kartus sparčiau nei įprastai); susirgę vaikai tegyvena iki 13 m. Tai nepaprastai reta liga (1 atvejis iš 8 mln.). Pirmąkart įvardinta 1886 m. dr. J. Hutchinsono. Praėjus po gimimo 12 mėn. atsiranda požymiai ir simptomai, pvz., lėtas augimas ir plaukų slinkimas. Nuo šios ligos vaistų nėra, tačiau mokslininkai yra ypač ja susidomėję, nes tikisi daugiau sužinoti ir apie įprastą senėjimą, jo stabdymą, todėl atlieka tyrimus. Mokslininkai atrado vieną geno Lamin A (LMNA) mutaciją, atsakingą už šį sindromą. Tačiau skirtingai nuo daugelio genetinių mutacijų, progerija nėra paveldima. 8) DNR metilacija - DNR modifikacija be pačios DNR nukleidinės sekos pasikeitimo. Ji įvyksta prie citozino prijungus metilo grupę. Metiliuotas citozinas vėliau gali būti oksiduojamas specialiais fermentais, kas galiausiai atveda į jo demilaciją atgal į įprastą citoziną. Metilacija daugiausia būdinga eukariotams; taip pat pastebima ir embrioninėse kamieninėse ląstelėse. 9) Hepatopoezė - kraujo ląstelių gamyba, daugiausia kaulų čiulpuose iš daugiagalių kamieninių ląstelių, kurios turi savybę diferencijuotis į mažesnių potencinių savybių ląsteles, o šios į kraujo forminius elementus. Papildomai skaitykite:
|
